3 新型抗凝药物
　　
理想的抗凝药物应具备以下特征：抗凝效果好、安全性高；特异性强；药效学与药动学可预测；迅速起效和消除；固定剂量用药；有效治疗窗口宽；无需实验室检查监测；口服途径给药；与食物和其他药物没有相互作用。就现有抗凝药物看，DTI和FⅩa抑制剂最接近、也最符合这些特征。
　　
3.1 DTI
　　
DTI是一类不需要辅助因子参与即能直接抑制凝血酶活性的小分子药物，除有抗凝作用外还具有抑制血小板聚集和抗炎作用。DTI与凝血酶活性位点的结合不受凝血酶和纤维蛋白的影响，可有效地灭活与纤维蛋白或纤维蛋白降解产物结合的凝血酶。此外，DTI的代谢无需细胞色素P450酶且不与血浆蛋白结合，故很少与其他药物或食物发生相互作用。   　　水蛭素是第一个DTI，但口服后不易被吸收，故只能经静脉内滴注使用。水蛭素能与凝血酶不可逆地结合，抗凝作用较肝素类药物强，但出血危险也更大[4]，临床上用于不稳定型心绞痛和心肌梗死治疗等。
　　
比伐卢定由水蛭素合成所得，对凝血酶的抑制作用可逆而短暂，出血危险大大降低[5]，现广泛用于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）患者。比伐卢定在体内被内源性多肽酶水解，主要排泄不通过肾，可安全地用于肾损害患者。但比伐卢定依然只能经静脉内给药，使用不便，不适合长期和门诊患者用药。
　　
阿加曲班是一个活性强、选择性高的凝血酶抑制剂，能直接灭活凝血酶、包括血中游离的凝血酶和已与纤维蛋白结合了的凝血酶，治疗剂量下对血小板功能没有影响、不会引起血小板减少症。阿加曲班具有良好的量效关系，抗凝作用和安全性都可预测。阿加曲班的药物相互作用较少，可与常用的阿司匹林合用。阿加曲班已在美国被批准用于防治血栓形成和肝素诱导的免疫性疾病——肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia， HIT）以及用于PCI患者的治疗，但其同样不能口服。
　　
西美加群是第一个口服DTI，用于外科手术后静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism， VTE）的预防和治疗，但后发现存在肝毒性和可引起心血管不良事件，遂于2006年退出了市场。
　　
达比加群酯是新一代口服抗凝药物，为达比加群的前药，属于非肽类凝血酶抑制剂。达比加群能与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。研究表明，达比加群酯对VTE的疗效不劣于依诺肝素[6-7]；预防心房颤动患者卒中和全身血栓形成的疗效与华法林相当，但出血危险明显降低[8]。

3.2 FⅩa抑制剂
　　
FⅩa是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，而FⅩa抑制剂可选择性地抑制FⅩa、通过减少凝血酶生成而产生抗血栓作用。FⅩa抑制剂与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监测。FⅩa抑制剂可分为间接和直接FⅩa抑制剂两类。
　　
利伐沙班是第一个可口服的直接FⅩa抑制剂，对FⅩa具有高度的选择性，除可抑制游离FⅩa外还可抑制结合状态的FⅩa，但对血小板聚集没有直接影响，具有生物利用度高、量效关系稳定、抗凝效果可预测、无需监测抗凝活性、与食物和药物的相互作用小、临床使用方便等特点。临床试验表明，利伐沙班既可预防和治疗静脉血栓、又可预防和治疗动脉血栓，安全性和有效性至少与传统抗凝药物相当[9-10]，是迄今为止较为理想的口服抗凝药物。阿哌沙班是另一个直接FⅩa抑制剂，用于预防接受过髋或膝关节置换手术患者的血栓。阿哌沙班经肝、肾双通道代谢，故可用于有轻、中度肝或肾损害的患者[11]。
　　
磺达肝葵钠是首个选择性抑制FⅩa的抗血栓药物，属于间接FⅩa抑制剂。多项大型临床试验表明，磺达肝葵钠治疗急性冠脉综合征和VTE有效[12-13]。磺达肝葵钠皮下注射给药的生物利用度为100%，半衰期约17 h，可一天1次给药。磺达肝葵钠主要通过肾脏排泄，肾病患者用药需要调节剂量。但有报道显示，磺达肝葵钠仍可能导致HIT[14]。
　　
4 结语
　　
抗凝药物的临床应用十分广泛，但不良反应也较常见，故合理使用非常重要。华法林是目前临床应用最多的抗凝药物，但其引起的不良反应也最多，应安全、合理地使用。展望未来，以DTI和FⅩa抑制剂为代表的新型抗凝药物因疗效更好且更安全，将会逐渐替代传统的抗凝药物。

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