抗凝药物及其不良反应
文章简介：
抗凝药物是一类通过影响凝血过程中的不同环节以阻滞血液凝结、从而用来防治血栓形成的药物，临床上被广泛用于多种血栓栓塞性疾病、冠心病、心绞痛、缺血性脑卒中、周围血管病、高血压、风湿性心脏病换瓣术后、弥散性血管内凝血、抗磷脂抗体综合征、遗传性易栓症、骨髓增生性疾病、肾病综合征、特发性肺动脉高压、血液透析和许多外科手术前后等需要使用抗凝药物来防治血栓栓塞形成和复发的患者。目前常用的传统抗凝药物包括未分馏肝素（unfractionated heparin， UFH）、低分子量肝素（low-molecular-weight heparin， LMWH）和华法林等。随着药物研发和临床用药的发展，以直接凝血酶抑制剂（direct thrombin inhibitor， DTI）和凝血因子Ⅹa（factorⅩa， FⅩa）抑制剂为代表的新型抗凝药物[1]也逐渐为大家所知晓。所有的抗凝药物都有其各自的特点，安全、合理地使用非常重要。
1 UFH和LMWH
1.1 UFH
UFH是自猪肠黏膜或牛肺组织提取、纯化得到的一种酸性黏多糖，为抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ， ATⅢ）的辅因子，可经与ATⅢ分子中的赖氨酸残基结合而改变其构型、提高其生物活性。变构后的ATⅢ会与凝血因子Ⅱa（凝血酶）、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa形成复合物，使这些凝血因子丧失活性而产生抗凝作用。UFH对凝血的3个阶段都有抑制作用，但不能溶解已形成的血栓。UFH在临床上多用于血栓栓塞性疾病防治、弥漫性血管内凝血的早期治疗以及用作血液透析时体外循环的抗凝剂，最大优点是经静脉注射后可即刻产生抗凝作用，但口服无效，同时因其生物活性无法预测、故使用过程中需实验室检查监测。
UFH的主要不良反应是出血，多由使用过量所致，轻者出现皮肤黏膜出血，重者甚至出现可危及生命的颅内出血。出现这些情况时应立即停用UFH，情况严重的须使用鱼精蛋白中和UFH。UFH的另一个严重不良反应是血栓性血小板减少，其临床表现类似于患者存在高凝状态，易使临床医生误以为UFH使用不足而加大剂量，结果适得其反。因此，在使用UFH过程中应加强监测，若见患者血小板计数迅速下降、同时发现有新的血栓形成，则应立即停用UFH并配合使用溶栓疗法或口服抗凝药物治疗。
UFH与香豆素及其衍生物、阿司匹林等非甾体抗炎药物、双嘧达莫、右旋糖酐、肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素、利尿酸、尿激酶或链激酶等共同使用时会增加患者的出血危险。UFH与下列药物存在配伍禁忌：卡那霉素、阿米卡星、硫酸庆大霉素、氯丙嗪和异丙嗪等。
1.2 LMWH
LMWH是由UFH经解聚和分离后得到的，具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和一定的抗凝血因子Ⅱa活性，临床上用于预防手术后血栓栓塞、深静脉血栓形成和肺栓塞以及治疗末梢血管病变和用作血液透析时体外循环的抗凝剂等。与UFH相比，LMWH具有皮下注射后吸收完全、生物利用度（>80%）高、半衰期较长、不良反应小和一般不需实验室检查监测的优点。
LMWH的主要不良反应为注射部位的瘀点和瘀斑等，一般不需特殊处理，减量就可。另外，LMWH不能抑制已与血块结合了的凝血酶，并有引起患者血小板减少和骨质疏松的危险。
2 维生素K拮抗剂华法林
目前临床上最常用的维生素K拮抗剂是华法林。华法林为香豆素类口服抗凝药物，结构与维生素K相近，系通过干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ而抑制血液凝固的。华法林口服后易被吸收、生物利用度高，但起效慢，不能用于急性抗凝治疗而多用于急性期使用肝素类药物后的维持抗凝治疗或预防治疗。使用华法林治疗期间需有规律地监测国际标准化比值（international normalized ratio， INR）并根据INR调整剂量，以将INR控制在合理范围内。华法林在体内可透过胎盘而产生致畸作用，故孕妇禁用。此外，哺乳期妇女以及有出血倾向、严重肝功能不全或肝硬化、未经治疗或未能控制的高血压患者都不能使用华法林。
华法林的主要不良反应为出血，一般为皮肤、牙龈和胃肠道出血，严重者可出现脑出血，故老年患者使用华法林应适当减量。如出现严重出血，应立即停用华法林，同时酌情使用维生素K或凝血酶原复合物予于解救。
有许多药物会影响华法林的抗凝作用，其中可增强华法林抗凝作用的有广谱抗生素、阿司匹林、非甾体抗炎药物、西咪替丁、奥美拉唑、胺碘酮、异烟肼、甲硝唑、奥司他韦、别嘌呤醇、甲状腺素和氯贝丁酯等，可抑制华法林抗凝作用的有巴比妥类药物、利福平、口服避孕药、维生素K、肾上腺皮质激素和螺内酯等。有文献报道，很多中草药如当归、人参、大蒜、银杏叶等与华法林合用也会发生一定的药物相互作用或具有潜在的药物相互作用，可加重华法林的出血危险或显著增加血栓栓塞性并发症的发生[2-3]。使用华法林治疗期间应尽量避免与这些药物合用，必须合用时需适当调整华法林的用量。
