细胞凋亡[21]，其机制可能为通过p53功能的丧失，抑或干扰阻断p53与TBP亚基TFIIH及p62亚基TFIID的联系[22].Ghebranious et al[23]通过p53 246ser突变的转基因鼠与表达HBV的转基因鼠进行繁殖，并应用黄曲霉毒素B1作用于后代，结果显示13月龄的p53异常伴有HBV转基因小鼠的HCC发生率高达62%～100%，远较单纯p53突变或HBV转基因小鼠的癌变率高，提示p53突变，HBV感染与黄曲霉毒素在HCC发病中有重要作用.然而，Oguey et al[24]对鼠肝细胞系AML12进行X基因与p53 246ser突变基因的共转染研究，结果并未发现明显的恶性转化，这或许与AML12细胞系对p53突变及pX的作用不甚敏感有关. 4 X基因与pX的表达 HBV DNA整合入宿主细胞基因组是HCC遗传学研究的重大发现之一.目前已知在HBV慢性感染的病程中，HBV DNA以低频率随机地整合入肝细胞基因组，在进行整合的同时常伴随宿主DNA的缺失、重排与转位，最终引起染色体畸变或结构异常[25].在宿主肝细胞基因组，HBV DNA的整合部位不是单一的，它们随机地分布于多条染色体上.然而，统计分析表明这种整合多发生在HBV基因组的X基因区域，因此X基因及其产物pX的表达研究引人注目.在肝癌组织中，X基因与pX表达的阳性率约为50%～90%[26，27].pX主要位于胞质内，部分位于胞核内，且癌周组织的阳性率与癌内相近，但pX在肝癌的表达远较乙肝后肝硬变及慢性乙肝为高，在分离培养的人肝癌细胞仍保持表达pX的特性.此外，约有40%～60%表达X基因或pX的肝癌，其HBsAg的表达为阴性[28] ，提示部分血清HBsAg阴性患者其肝癌组织中仍有X基因的整合.pX在肝癌的表达亦常伴有p53的突变[29].由于X基因的整合与pX的表达既可见于癌细胞，也可见于部分尚无明显癌变的肝细胞或无症状HBV携带者的肝细胞中，因此整合本身仅可能为致癌的起始因素.通过整合可使DNA结构异常，在有辅助致癌因素的作用下可启动癌基因的调节顺序，或通过X基因的反式激活作用，使癌基因转录活性增强而最终导致肝细胞恶性转化.有鉴于此，有学者认为pX的表达可视为HCC发生的先兆.有关pX的血清学检测研究显示无论在HCC抑或慢性乙肝患者的血清中，pX的检出率均较其他乙肝标志物为低，仅为10%～20%[30].这可能因pX是一个弱抗原，或者pX仅在细胞融解时才被释放，因此肝癌细胞内pX表达率与血清pX检出率不呈平行关系.HCC的流行病学调查与实验研究均表明HBV在HCC的发病中具有重要作用.然而，可长达30a的潜伏期也显示HCC的发生是一个多步骤过程.虽然目前已知HBV X基因和pX与肝癌的关系密切，但迄今为止还有许多问题需要进一步研究，这包括X基因的反式激活机制，与宿主肝细胞DNA的整合以及与p53基因的关系等.有理由相信随着X基因的深入研究，将会大大促进肝癌的防治水平.

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