杂环类抗抑郁药的大多数不良反应源自它们的毒蕈碱阻滞作用和α1 -抗肾上腺素作用.因此大多数杂环类药不适于有心脏病的患者应用.即使很小的剂量也可引起心动过速和心脏传导功能的奎尼丁样效应.去甲咪嗪可诱发严重的儿童心率不齐.杂环类抗抑郁药可导致体位性低血压,因此骨质疏松症,皮层动脉硬化和缺血性心脏病患者禁用.其他常见的不良反应还有视力模糊,口干,心动过速,便秘和排尿困难(仲胺类三环抗抑郁药的不良反应最小).镇静是否应该算一种不良反应,应视病人是否需要促进睡眠而定,它主要来源于5-HT2 和组胺受体的阻滞作用.有些患者出现体重过度增加.除开阿莫沙平以外,杂环类抗抑郁药几乎没有对多巴胺(D2 )受体的阻滞作用.HCA引起的行为毒性症状(兴奋,意识模糊,幻觉或过度镇静)尤易发生于有器质性脑病的老年患者.所有的杂环类抗抑郁药,特别是马普替林和氯丙咪嗪,可以降低抽搐的阈值.

　　万拉法新和三环类抗抑郁药一样,兼有5-HT和去甲肾上腺素的作用机制,但它的不良反应症状较轻,和SSRI差不多；在治疗的最初2周内,出现的主要问题是恶心.当药量缓步增加时(每日递增37.5mg),特别是采用缓释形式时,患者对该药的耐受性良好.万拉法新偶尔起效快于其他抗抑郁药(＜1周).用量＞225mg/d时约有3%~5%的患者出现舒张压上升,因此有必要观察血压.万拉法新和SSRI相比,有不少长处：对有严重或顽固性抑郁的患者疗效更好；蛋白结合率不高,和肝脏代谢药物的酶几无交互作用,因而复方用药时风险很小.

　　丁氨苯丙酮(bupropion)对5-HT系统没有影响.它可对儿茶酚胺能,多巴胺能和去甲肾上腺能的作用产生有利影响,具体作用机制目前尚不明确.丁氨苯丙酮相对而言不受双相抑郁症的环性影响.它可帮助兼有注意缺陷活动亢进障碍的抑郁症患者,可卡因依赖以及意图戒烟的人.丁氨苯丙酮虽然不会损及心血管系统,但它可引起抽搐(药量＞450mg/d时0.4%的患者发生抽搐)；贪食症患者的风险更高.它不会引起性功能减退,与其他药物合用时交互作用也很小.常见的不良反应之一是激越,但应用缓释丁氨苯丙酮时激越反应可显著减少,这就使它易于耐受.

　　单胺氧化酶抑制剂(MAOI)抑制三种生物胺---去甲肾上腺素,多巴胺,5-HT和其他苯乙胺类的氧化脱胺.MAOI对正常心境没有或只有很小影响,尽管反苯环丙胺有一些直接的苯丙胺样作用,但一般而言,MAOI滥用不会有危险.它们的主要价值在于,当其他抗抑郁药技穷时,它们可以发挥作用.非典型抑郁症也须应用MAOI.

　　在美国作为抗抑郁药市售的MAOI(如苯乙肼,反苯环丙胺)作为不可逆非选择性的药物,如果患者同时服用含有酪胺或多巴胺的药品或食物,会引起高血压危象.因为熟的乳酪中含有大量酪胺成分,所以这种反应叫做"乳酪反应".选择性,可逆性较强的MAOI(如吗氯贝胺和倍氟沙酮等MAO-A抑制剂)在美国尚无供应,它们相对而言没有引发乳酪反应的风险.

　　为了防止MAOI引起的高血压危象,要告诉患者禁止服用拟交感药物(包括盐酸苯丙醇胺和右美沙芬,许多鼻减充血剂和止咳成药中都有这些成分),利血平,哌替啶,麦芽啤酒,意大利chianti酒,雪莉酒,甜酒以及含有酪胺或多巴胺的过熟食物(如香蕉,蚕豆,酵母提取物,罐装无花果,葡萄干,酸奶,乳酪,酸奶油,酱油,腌青鱼,鱼子酱,肝及过嫩的肉)也不可使用.

　　高血压危象主要表现为严重的搏动样头痛；血压可高达240/140mmHg.患者应随身携带25mg氯丙嗪片剂,一出现这种反应,就应口服1~2片,同时尽快前往最近的急诊处就诊.尽管对高血压危象有时也采用舌下尼莫地平含片,但氯丙嗪更安全,能使患者恢复平静.往往当患者抵达急诊处时,氯丙嗪已经把血压降了下来.

　　尽管来势凶险,但高血压危象比较少见.体位性低血压和轻微头痛更加普遍.有中度高血压的抑郁症患者如果应用MAOI,既可治疗抑郁,还能降低血压.对于服用锂剂的患者以及禁用利尿剂的患者,MAOI亦有疗效.MAOI的常见不良反应包括勃起困难(反苯环丙胺该反应最少见),焦虑,恶心,头晕,失眠,足部水肿以及体重增加.导致心脏毒性和抗胆碱能不良反应的可能性极小.肝中毒(之所以停用第一种MAOI异烟酰异丙肼,即是出于这个原因)问题,当前很少应用MAOI.

　　MAOI不能和其他类型的抗抑郁药合用,应用两种类型的药物时,至少应间隔2周以上(氟西汀因其半衰期长,应间隔5周以上).MAOI和影响5-HT系统的抗抑郁药(如SSRI,尼法唑酮)合用时,会引起典型表现为恶性高热,肌肉无力,肾衰竭,抽搐的综合征,最后导致死亡.服用MAOI的患者,需要应用抗哮喘,抗过敏,局部麻醉或全身麻醉药物的,都应在懂得神经精神药理的精神科医生和内科,口腔科或麻醉科医生的合作下共同进行治疗.

　　对于慢性感染性疾病后或术后出现轻度抑郁挥之不去,无力的老年患者,可采用哌醋甲酯5mg,每日1次或2次,也许有一定疗效.

　　针对不同类型的抑郁症应用抗抑郁药物的指导原则：选择用药必须根据患者或其家人对某种特定的抗抑郁药的既往反应.因易于应用,安全度好,以SSRI作为起始用药效果最佳.尽管不同的SSRI对于一般的抑郁症疗效相仿,但许多医生以氟西汀治疗有嗜睡表现的抑郁症患者,对焦虑者给予氟伏草胺和帕罗西汀；舍曲林对这两种情况都有疗效.失眠是SSRI常见的不良反应之一,可以减少药量或添加小剂量有镇静作用的杂环类抗抑郁药.在应用SSRI的初期可有恶心和腹泻表现,但会逐渐培养耐受性；但患者有时仍有搏动性头痛存在,这时须停用这种SSRI药物.引起激越的SSRI药物(氟西汀最为常见)也应停用.在SSRI治疗期间如有性欲减退,阳痿或性快感缺失,建议减少药量,有时周末停用SSRI有助于减轻症状；但多数病人须改用其他类型的抗抑郁药.

　　尼法唑酮对焦虑-失眠性抑郁症患者有特效,而且和丁氨苯丙酮,米他扎品一样不会引起性功能减退.氟西汀和丁氨苯丙酮对抑郁期间体重增加的患者疗效最佳；体重显著下降者可应用米他扎品.

　　临睡前一次服药,可以免得再用安眠药,也可以将白天的副作用减少到最小程度,并可提高治疗依从性.许多抑郁症患者应用SSRI后会出现激动,所以应在清晨用药.MAOI和丁氨苯丙酮一般每日2次(清晨和午后)以避免过度兴奋.尼法唑酮和万拉法新的半衰期短,所以最好每日用药2次(清晨和临睡前),但对许多患者而言,每日1次更为合适.

　　大多数类型的抗抑郁药其治疗反应一般都出现在用药后2~3周内.药物起效后4~6个月,剂量减为有效治疗剂量的2/3,然后再在2~3个月内逐步减量,最后停药.突然停用杂环类抗抑郁药,会引起胆碱能回升(包括梦魇,恶心和急腹痛),突然停用SSRI则会导致撤药综合征(如头晕,感觉异常,噩梦)；氟西汀的撤药症状最为少见.对于时有反复,严重或慢性的抑郁症,应以急性治疗量作为维持剂量.

　　大多数老年患者一般更宜应用新型抗抑郁药,因为杂环类抗抑郁药有心脏毒性,可加剧闭角性青光眼和前列腺肥大,还可能引起意识模糊.但是,小剂量的杂环类抗抑郁药具有抗胆碱能作用,对有肠道激惹症状的抑郁患者,有疼痛表现(甚至偏头痛)或者糖尿病引起的神经痛患者,有时有一定疗效.但老年患者最好避免应用抗胆碱能作用最强的抗抑郁药(阿米替林和多塞平).在新型抗抑郁药中,万拉法新不会和其他多数药物产生不良相互作用,可用来治疗疼痛.

　　对兼有广泛性焦虑(亦即忧虑,紧张,胃肠道不适)的抑郁症患者,镇静性杂环类抗抑郁药(阿米替林,丙咪嗪,多塞平)和新型抗抑郁药(尼法唑酮,帕罗西汀,米他扎品)的疗效良好,但起效较慢(须3个月之久)；丁螺环酮10~30mg,每日2次只对未用过苯二氮类药物的患者有效.

　　如患者出现明显的惊恐焦虑,杂环类抗抑郁药的疗效可能不是最理想,可加用某种苯二氮类药物(例如口服劳拉西泮1~2mg,每日2次或3次),持续1~3周.有些专家声称,阿普唑仑这种具有三环状结构的苯二氮药物,口服0.5~4mg,每日2次,也能控制兼有焦虑的抑郁.为了防止产生苯二氮类依赖,有惊恐和抑郁表现的患者最好采用激动作用最小的SSRI药物(如帕罗西汀,氟伏草胺,舍曲林).如能按照医嘱注意饮食,适当用药,MAOI类的苯乙肼对于有惊恐,焦虑恐怖症状或植物神经体征的患者可能是最可靠的选择.有明显强迫特征的患者可采用SSRI或氯丙咪嗪.

　　顽固性抑郁　如果某种SSRI药物不能奏效,可改用另一种SSRI,但改用其他不同类型的抗抑郁药(例如万拉法新,丁氨苯丙酮)可能效果更好.对于试用其他抗抑郁药无效的顽固性抑郁,大剂量的反苯环丙胺(口服20~30mg,每日2次)往往能发挥独特疗效；应在对MAOI应用有经验的医生指导下应用.电休克是治疗药物无效的顽固性抑郁的最好办法.在顽固性病例的治疗过程中,对患者以及其他相关人等给予心理支持,必须予以重视.

　　增量(复合)用药法得到普遍应用.让甲状腺指数不大正常(例如,甲状腺刺激激素基数高,TRH刺激试验的TSH反应增强)的女性每日服用碘塞罗宁(liothyronine)25~50μg,可以提高三环类抗抑郁药的治疗效果.但这种办法对彻底的单相型障碍无效.复合应用锂-抗抑郁药对有情感增盛气质(进取心强,野心勃勃,追逐名利)或双相障碍家族史的抑郁症患者更为稳妥.其他用药方法包括：合用血清素能药物(如平均剂量的SSRI)和有去甲肾上腺素能作用的抗抑郁药(如去甲丙咪嗪50~75mg/d)；应用大剂量万拉法新,它兼有上述两种特性；合用镇静性三环类抗抑郁药(如睡前服用阿米替林75~100mg)和MAOI(如清晨服用苯乙肼30~45mg)；以及合用MAOI和激动剂(如右苯丙胺,哌醋甲酯).后两种用药方法只能由治疗心境障碍的专业人员采用,否则不能保证安全和疗效.吲哚洛尔(pindolol)是一种β肾上腺素阻滞剂,据信可以通过5-HT1A作用增强SSRI和尼法唑酮的作用；这种实验范例并不能保证得到积极结果.

　　住院　由持久的自杀观念(尤其是缺乏家庭支持时),木僵,激越-妄想型抑郁以及躯体虚弱或合并严重心血管疾病的患者需要住院治疗,而且常需予以电休克治疗.妊娠期有严重自杀,激越或迟滞性抑郁表现的患者,以电休克治疗效果最佳.6~10次电休克治疗往往能取得戏剧性的疗效,且可挽救生命.对于无须急诊治疗的精神病性抑郁患者,可以给予最大治疗剂量的万拉法新或杂环类抗抑郁药(如去甲替林),持续3~6周；必要时,可添加抗精神病药物(如分2或3次口服或肌注氨砜噻吨可达20mg/d).为了避免迟发型运动障碍的风险,医生应该给予最低治疗剂量的抗精神病药,并尽快停药.非典型的抗精神病药(如利培酮4~8mg/d,奥兰扎平可达10mg/d)相对风险较小,因而使用日益普遍.抗抑郁药和电休克疗法治愈的住院病人,为防止复发,一般应继续门诊应用抗抑郁药6~12个月(50岁以上的患者可持续达2年).

　　维持治疗　不太频繁的抑郁复发可按单次发作进行治疗.但80%的患者会复发抑郁,因此必须予以长期(甚至终生)的抗抑郁药治疗.剂量往往根据心境水平和不良反应进行调整；对大多数患者来说,维持足量的治疗剂量,是防止复发的最佳办法.没有确切证据表明抗抑郁药有致畸胎作用.患有严重抑郁的妊娠女性需维持治疗时,可以采用抗抑郁药,但应在妇产科医生的严密监测下用药.

　　有双相障碍家族史的患者应观察有无轻躁狂表现；对这种病人,维持用碳酸锂有同样功效.在维持治疗中还难免复发,因此患者至少应该每2~3个月就诊一次.

　　心理治疗　针对抑郁症的支持疗法和心理教育,在强化药物疗效方面往往很有用处.短程个别心理治疗(以人际关系为主)或认知-行为疗法(个别或集体形式均可)对于抑郁症状有所缓解的病例,有一定疗效.以抗抑郁药治疗时,当药物控制了忧郁体征后,再施以心理治疗作用最佳.通过提供支持和指导,改变阻止调适的认知扭曲,鼓励患者逐步重建社会或职业身份,这些疗法有助于改进患者的应对技能,提高药物疗效.夫妇治疗可有助消除夫妻关系紧张和不和.除非患者在许多功能领域有长期的人际冲突,或者短程治疗对患者无效时,才需长期心理治疗.

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