首先应立即中止使用所有抗菌药物。
有脱水、电解质失衡和酸中毒者，应及时静脉补充足量的液体和钾盐等。补液量应根据失水程度决定，或口服葡萄糖盐水补偿氯化钠的丢失，纠正电解质失衡及代谢性酸中毒。见休克症状者，应及时补充血容量，可输入血浆、白蛋白或全血。如有低血压，可在补充血容量基础上使用血管活性药物。肾上腺皮质激素可短期小量应用，以改善毒血症症状。
难辨梭状芽孢杆菌对万古霉素、不吸收的磺胺药及灭滴灵很敏感。可用万古霉素125～500mg，口服，每日4次，SG和PST 1g口服，每日4次；灭滴灵每日1.2～1.5g，口服也静脉用药；或可用杆菌肽等，疗程为7～14天。
此外，消胆胺能与毒素结合，减少毒素吸收，促进回肠末端对胆盐的吸收，以改善腹泻症状。服用方法为每日3次，每次2 ～4g。轻型病例停用抗生素后可自行恢复正常肠道菌群。严重病例应人工恢复其肠道菌群，可口服乳酸杆菌制剂(如乳酶生)、维生素C、乳糖、蜂蜜、麦芽糖等扶植大肠杆菌；口服叶酸、复合维生素B、谷氨酸及维生素B12，以扶植肠球菌，亦可以健康成人粪滤液保留灌肠，引入正常菌群。
如为暴发型病例，内科治疗无效，而病变主要在结肠，或有显著的肠梗阻、中毒性巨结肠时，可考虑进行结肠切除或改道性回肠造口术。
