的，将新的遗传物质导入机体细胞的疗法[7]。理论上讲，任何能抑制RA病理的分子都是基因治疗潜在的目标[8]。由于自身反应性T细胞在RA的病理生理中起主导作用，而细胞因子又是介导这些免疫反应的介质，所以，目前RA基因治疗的靶基因主要针对这些细胞因子，包括抗炎症、免疫反应的白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist，IL-lRa)和可溶性肿瘤坏死因子受体(soluble TNF receptor，sTNFR) ；调节免疫反应的IL-4、IL-10、IFN-β；诱导细胞凋亡或抗滑膜增生的FasL以及黏附因子等等[9.10]。
目前，RA的基因治疗在关节炎动物模型中进展较快，大部分RA动物实验采用了局部基因治疗。已研究的载体包括：①小鼠白血病病毒(murine leukemia virus，MuLV)：MuLV逆转录病毒是在所有RA动物基因治疗中最常用的载体，应用兔膝关节作为模型，MuLV载体可使导入的IL-lRa基因表达6周。②慢病毒和腺病毒相关病毒(adeno-associated virus，AAV)：二者可整合到人染色体上，能够将治疗基因导入关节滑膜表达。③腺病毒和单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)：可以获得高水平的基因表达。但是，第一代的腺病毒载体会引起炎症，而HSV载体则有细胞毒性。在临床试验方面，世界上第一例RA基因治疗的临床实验是1996年7月经美国FDA批准在匹兹堡医学中心进行的，目前已成功完成了9例RA患者局部基因治疗的I期临床试验，初步结果显示将治疗基因在RA关节导入、表达，是安全的和可行的[11]。
我院已于2001年开展了RA基因治疗的动物实验，拟通过动物实验，建立并完善治疗RA的基因转移方法，为将来进入临床试验奠定基础。技术路线包括：(1)建立RA动物模型：将MFG-hIL-1β基因转移至兔膝滑膜，使其组成性表达hIL-1β，产生与人RA极其相似的病理改变。此模型以IL-1β为炎症抗原，与RA的发病机制密切相关。(2)采用先进的离体基因治疗方法，进行兔膝关节炎基因治疗的研究。(3)将逆转录病毒携带的治疗基因导入RA关节，使其选择性地到达靶组织并持续表达，为将来的临床试验奠定基础。截止到目前，我院已建立MFG-hIL-1β-neo重组体转染HIG-82细胞系导致严重滑膜炎的兔RA动物模型，正在进行人IL-1Ra基因腺病毒重组体直接体内基因转移治疗RA的动物实验；已成功培养正常兔自体原代滑膜成纤维细胞，细胞生长状态良好，可用于离体基因治疗时体外病毒转染。
RA作为一种至今发病机理不明、治疗效果不佳、致残率很高的自身免疫性疾病，至今无满意的治疗药物：传统的慢作用抗风湿药副作用大，患者耐受差；新型的生物制剂费用昂贵、不能口服、体内清除快、靶向性差。而造血干细胞移植和基因治疗从理论上可能克服以上缺陷，是两种新的非常有前途的治疗手段。而从干细胞水平和基因水平研究RA患者的免疫功能，将对RA发病机理的探索开辟新的途径，有很好的研究前景。
