先天性心脏病合并肺动脉高压的治疗进展(二)

时间:2006-9-2 0:10:41   文章来源:不详    作者:佚名  

新闻简介:

  先天性心脏病合并肺动脉高压的药物治疗

  6.NO供体

  硝酸甘油在临床的应用已有许多年,但是直到最近人们才发现硝酸甘油是通过生成NO而发挥血管扩张作用的。硝酸甘油主要扩张静脉,减轻心脏前负荷。静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度(5.0μg/kg·min)时,才能够降低肺动脉压力。1999年Omar等报道了雾化吸入硝酸甘油对4例先天性心脏病合并肺动脉高压患者的治疗作用,发现雾化吸入硝酸甘油20μg/kg后10分钟,肺动脉压力明显下降,而血压和心率无变化。有学者延长观察时间,发现吸入硝酸甘油20μg/kg 3天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降,而对体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油作为一种简单、有效、选择性强的肺血管扩张剂,为肺动脉高压的治疗提供了新的途径。但是,硝酸甘油具有很强的耐药性,进一步的研究应注重如何减少耐药性的发生。

  7.NO气体吸入

  90年代初,随着内皮细胞生物学技术的发展,NO吸入疗法开拓了治疗肺动脉高压的新途径。NO半衰期极短,进入体内后迅速转化为亚硝酸盐和硝酸盐,所以吸入NO气体能选择性地扩张肺血管,明显降低肺动脉压力,而不影响体循环动脉压,并且能够改善肺血流/通气比,成为心血管领域很有价值的选择性肺血管扩张剂。

  目前NO吸入已被应用于临床治疗危重、难治的肺动脉高压,包括先天性心脏病合并的肺动脉高压。Winberg等在对22名先天性心脏病患儿行心导管检查时发现,40 ppm NO吸入能够降低肺动脉高压患者的肺血管阻力,但无肺动脉高压患者肺血管对吸入NO无反应。Miller等的研究发现,吸入不同剂量的NO(2、10、20ppm)均能选择性地扩张肺血管,降低先天性心脏病患者术后肺循环阻力和肺动脉压力。Matsui等对先天性心脏病术后患者吸入小剂量(10 ppm)NO,结果明显改善了肺血流动力学和通气/血流比,并且降低了肺动脉高压危象的发生。

  长期NO吸入在动物实验中被证实可以缓解低氧性肺血管结构重建的形成。那么,NO吸入对于高肺血流所致肺血管结构重建的作用如何?有学者曾作过初步研究,对通过体肺分流已形成肺动脉高压的狗吸入NO1周,仅肺动脉压力下降,而未发现肺血管结构的改善。是否延长NO吸入时间能够改善高肺血流所致肺血管结构重建,尚待进一步研究。

  NO吸入的剂量尚无统一的标准,大量的临床和实验观察证实吸入小剂量NO(5-80PPm)是安全有效的,应尽可能用较小的剂量以达到临床所需的目的。美国职业安全与健康委员会将25ppm作为NO 8小时最大暴露浓度,低于50 ppm时极少有中毒现象。

  研究发现NO和NOS之间存在负反馈抑制现象,外源性NO可抑制NOS的活性,当长时间吸入NO突然撤离时,可引起肺动脉高压,甚至导致肺动脉高压危象。因此撤离NO时,应逐步降低吸入NO的浓度,缓慢撤离。

  NO吸入具有一定的毒副作用:①NO及其代谢产物亚硝酸盐可直接损伤肺组织,导致肺水肿和肺炎等。②NO与超氧阴离子相互作用可以形成过氧化亚硝酸盐,对肺表面活性物质的蛋白结构具有破坏作用,从而影响肺功能。③NO进入血循环后与Hb结合,形成高铁血红蛋白,会导致动脉血氧含量下降,并对红细胞本身和神经系统等有间接毒性作用。④NO可影响血小板内cGMP水平而抑制血小板积聚,导致出血倾向。⑤NO可能有直接的细胞毒作用,损伤DNA的结构。⑥NO氧化成NO2-对免疫细胞有影响。虽然在许多研究中短时间、低剂量的NO吸入未发现对机体的毒性作用,但从安全角度出发,仍需大量细致研究。

  总之,吸入NO可能是治疗先天性心脏病合并肺动脉高压的一种有价值的方法,但是NO吸入需呼吸机支持,费用高,仪器操作复杂,长期持续吸入NO能够抑制内源性NO的产生,并有一定的毒副作用,因此限制了其临床的广泛应用。

  8.NO前体L-Arg

  L-精氨酸(L-Arg)是NO合成的前体物质,主要通过生成NO发挥扩张血管和抑制平滑肌细胞增殖的作用。有学者最近给予高肺血流大鼠L-Arg(1g.kg-1.d-1)灌胃11周,结果显示L-Arg明显缓解了高肺血流所致肺血管结构重建和肺动脉高压的形成,这为临床应用L-Arg治疗先天性心脏病合并肺动脉高压提供了实验依据。已知左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压患者内皮功能失调,L-Arg能够恢复损伤的内皮功能,使先天性心脏病患者增高的肺血管阻力下降,提示L-Arg对高肺血流所致肺动脉高压可能具有治疗作用。

  9.其它药物

  包括血管扩张剂如:腺苷和镁离子等,以及抑制细胞外基质重建的药物如:干预胶原合成的药物和弹力酶抑制剂等。

  腺苷通过激活腺苷酸环化酶,增加细胞内cAMP水平,能够降低肺动脉压力和肺血管阻力。最近有报道对先天性心脏病术后伴肺动脉高压患儿,经肺动脉持续输注腺苷50μg/(kg.min),用药15分钟后,肺动脉压力下降,而对体循环无影响,但停药15分钟后,肺动脉压力再度上升。说明腺苷具有扩张肺动脉的作用,但是其半衰期短,需持续给药。

  镁离子通过抑制钙离子内流,扩张血管。静脉用药同时扩张体循环和肺循环,并且镁离子体内蓄积会对机体造成一定影响,不能长时间给药。

  已知细胞外基质的重建参与了肺血管结构重建的形成,进一步促进了肺动脉高压的发生发展,所以抑制细胞外基质重建的药物对肺血管结构重建和肺动脉高压具有治疗作用。Kerr等的实验证实,抑制胶原合成的药物β-aminoproprionitrile通过降低胶原的生成,抑制肺动脉高压的形成。Ye等发现,弹力蛋白酶抑制剂SC-37698持续静点2周,可以抑制大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成。

  (三)体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation ,ECMO)

  ECMO是一种体外循环中气体交换的装置,可使心肺衰竭的患儿在脱离肺的状态下进行气体交换,实现体外气体交换的过程,从而维持正常的血液-气体平衡,使病肺得到休息,起到暂时性的生命支持作用。Finer等报道了在卵圆孔水平存在右向左或双向分流的肺动脉高压患儿给予ECMO治疗后,肺动脉高压得以控制,氧合明显改善。由于ECMO技术设备本身的复杂性以及花费极其昂贵,目前在国内临床推广性不强。

  (四)心肺移植

  先天性心脏病合并严重肺动脉高压,出现右向左分流,导致艾森曼格综合征时,因肺小动脉内膜增生、增厚,肺小血管闭塞,肺血管截面积减少等病理特点,单纯修补缺损,术后肺动脉高压仍持续进展,目前尚无良好的药物治疗手段。心、肺移植技术的开展和深入,给此类患儿带来了一线生机。先天性心脏病继发肺动脉高压,手术、药物治疗无效者,若心功能尚可,则先修补心内缺损,再行肺移植;若心功能不全,则需行心脏和肺移植。目前,感染、排

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