肺癌的早期诊断进展与思考
3．病理学诊断是肺癌早期诊断的“金标准”
临床常用的病理学诊断手段有痰脱落细胞检查、纤维支气管镜（BF）检查及经皮穿刺肺活检（PALB），其病理确诊率分别约为40%、60%、80%。此外还有胸腔积液找癌细胞及转移淋巴结穿刺或切除活检病理诊断。
（1）痰脱落细胞检查诊断 自1930年开始用于诊断肺癌以来，证明其对中心型肺癌（鳞癌和小细胞癌）检出率较高，但对来源于细支气管和肺泡上皮细胞的周围型肺癌（腺癌）则较难得到阳性诊断，同时还受到痰标本留取保存、涂片制作、细胞病理读片诊断专业技术水平等多个环节的制约。为此，国内外也作了不少的探索研究。
① 痰薄层液基细胞学技术[10] 1996年美国FDA批准，着重于改进传统的细胞学涂片制作技术，即去掉标本涂片上的粘性碎片杂质，使装在特殊缓冲固定液中的细胞团块松散开，细胞呈单个分布而被均匀地单层涂布于玻片上，固定并染色，直接制成观察清晰的薄层涂片，并可制出多张相似玻片，从而较传统的常规方法能明显提高肺癌阳性诊断率，敏感性、特异性均达到92%以上。目前有ThinPrep和Autocyte Prep两种检测系统。
② PAT蓄痰液集检法[11] 为了方便痰液标本留取，提高痰标本保存质量、保存时间，减少因时间、温度、环境等因素影响所致痰脱落细胞变性而贻误诊断的弊端，沈阳中国医科大学何安光等研制出这种检测技术。一种特制的PAT蓄痰液能充分溶解痰中粘液，使痰细胞充分游离再离心集中，可连续收集存放3天的咳痰一次送检，痰细胞不发生变性，既方便受检者，又节省人力物力。全国肿瘤防办1999年推荐为肺癌诊断痰细胞学检查的一种手段。
③ 用于细胞学涂片肿瘤细胞病理自动读片诊断系统 针对痰涂片细胞病理读片诊断技能水平的差异，美国加拿大相继推出一种用于肿瘤细胞学涂片诊断的自动阅片系统（Papnet系统和AutoPap系统）及Cyto-Savant细胞学自动图像分析仪，与常规痰细胞学读片诊断相比，能使肺癌痰细胞学诊断率提高到60%左右，也明显提高了细胞病理医生单独读片诊断的工作效率和准确性。国内针对PALB细胞学涂片快速诊断肺癌，南京八一医院全军肿瘤研究中心叶玉坤等[12]受国家“九五”重大科技攻关课题资助，与南京大学计算机新技术国家重点实验室联合攻关研究多年，采用图像分析处理技术和计算机最新人工神经网络技术，研制出“肺癌早期细胞病理电脑诊断系统（LCDS）”，配套用于经皮穿刺肺活检涂片肺癌病理学诊断，经多家三级甲等医院临床应用512例，结果显示经皮肺穿刺标本涂片细胞学检测诊断与临床病理学诊断符合率91.80%，其中362例接受外科手术治疗，术前LCDS细胞病理诊断与术后组织病理诊断符合率94.20%（341/362），其术后组织病理学诊断为肺癌肺恶性肿瘤307例中，术前LCDS检测肺癌阳性诊断者291例，诊断符合率94.79%（291/307），假阴性16例（5.2%）；术前LCDS检测诊断为肺癌细胞者296例中，术后组织病理诊断有5例为肺部良性肿瘤，假阳性5例（1.8%），为肺癌病理诊断提供了一个高技术层面的细胞病理诊断专家系统。
（2）纤维支气管镜（BF）检查诊断 BF检查对较早期中心型肺癌的诊断可能更有价值，有可能活检或刷片及支气管灌洗液等取得组织学细胞学标本作出诊断，对周围型肺癌亦可经纤维支气管镜跨壁穿刺活检获取组织学标本作出诊断。技术较成熟，操作也较安全，但对较早期微小病灶则较难完成活检诊断。为提高肺癌早期诊断阳性率，加拿大温哥华Xillix公司研制生产的荧光纤维支气管镜LIFE（Lung Imaging Fluorescence Endoscope）[13]，是一种新型的纤支镜产品，加拿大BC癌症研究所Dr. Lam临床应用更为成功，该LIFE系统采用波长400~440nm的蓝色光照射支气管树，原位癌或早期浸润癌等恶性病变在蓝光照射下可发出轻微的红色荧光，而正常组织则发出绿光，从而区分开癌变组织和正常组织，有可能发现支气管腔内较小病变甚至癌前病变和原位癌，且恶性癌症病变的阳性诊断率和准确度均较之普通BF高6.3倍左右，诊断正常肺组织准确率86.7%，较之普通BF的91.1%稍低，亦应值得临床使用时注意。另外，经支气管镜采用激光诱发自体荧光技术LIAF（laser-induced autofluorescence）用于肺癌早期诊断与定位，最早由美国加州大学Profio和Doiron作了开创性研究[14]，此后相继从离体研究、在体研究和临床应用等方面进行研究，并取及一定的成果。解放军301总医院孙玉鹗和周及康等[15]近年的研究证明：对肺癌手术标本42例和临床肺癌患者在体研究21例其结果显示，LIAF用于区分正常支气肺组织与肺癌组织是可行的，并初步摸索出其间差异的评判诊断标准，认为该LIAF肺癌早期诊断系统用于肺癌诊断和肺癌早期诊断有可能显示其独特的作用。
（3）经皮穿刺肺活检（Percutaneus Aspiration Lung Biopsy，PALB） 从肺部球形病灶直接穿刺针吸取检标本行病理学诊断，应该是目前肺癌病理学诊断最为可靠理想的取证手段，其优于CT、MRI等影像学手段就在于能明确肯定地确定病理学诊断，甚至可能得到肺癌病理分型诊断。据此，临床医师方可为肺癌患者推敲选定更科学合理的治疗方案，这正是肺癌诊疗工作中循证医学的基点，也是医生在肺癌患者制定最佳医疗方案前必须要寻求和遵循的证据。虽说这已是公认无疑，但是临床实际中PALB这项肺癌病理学诊断技术并没有得到应有的广泛开展。细究其原因：①主观上医生在医疗工作中的循证医学观念浅淡或缺乏，往往重经验医学，甚至还有个人盲目随意性。临床上不乏见到这样的病例，在没有得到病理学诊断证据之前的肺部病灶，就给予开胸手术切除病肺、或者施行放射治疗、或者实行周期化疗，最后病理检测甚至不是肺癌，既让患者白花了冤枉钱又伤害了身体。显然这是不够科学认真，甚至是不讲科学的盲目随意性，其与循证医学模式是格格不入的。②客观上关键问题是没有定型的定位方法和行之有效的定位仪器设备，肺小病灶常因肺的呼吸移动而难以准确定位，定位不准重复穿刺加上肺的呼吸移动，势必并发症多而严重，导致PALB难以广泛开展，结果是肺癌早期诊断至今在八大常见肿瘤中仍然是个大难题。面对肺癌发病率快速上升至第一位的严峻现实，今天我们必须重新务实面对PALB这项历经100多年的肺癌病理学诊断技术。
第一，从“循证医学”看认可认同问题：经皮穿刺肺活检（PALB）虽然历经100多年，相关教科书也无不专列提及，但至今临床开展仍不广泛，不乏也有异声相伴。医学科学发展到今天日趋成熟，1992年Guyatt等[16]，在JAMA杂志撰文首次提出“循证医学” （Evidence-Based Medicine, EBM）的理念，正强烈地推动着医学模式由经验医学向循证医学过渡和转变，推动着医学科学向更理性更科学层面的发展。其重要的核心就是一切的医疗实践都必须建立在科学证据的基础上，具体要求临床医生尽量做到积极慎重、科学准确地努力获得最好的科学证据作为一切诊疗实践的依据。正因为此，今天如果从“循证医学（EBM）”来看经皮穿刺肺活检（PALB）的话，应该说大多能求同存异达到认可认同的共识。对发病率死亡率都上升到第一位的肺癌来说，能在治疗前通过PALB直接从肺部病灶穿刺取检标本，作出肺癌病理学诊断，为制定最佳治疗方案提供最科学的证据，真是尤为必要。特别是对那些经痰检和纤支镜检查都不能或无法得到病理学诊断的周围型或中心型肺癌，在目前医学条件下医生又苦于手头没有更好的病理学诊断手段，就不得不依靠PALB这项操作来作为争取得到肺癌病理学诊断唯一的最佳手段。因此，倘若再抱着过去的一点点经验医学甚至是盲目随意地实施肺癌治疗的话，相信既会带来自责，也会遭到“循证医学”的质疑。
第二，专科技术性强与心理把握问题： PALB之所以难以广泛开展的原因，其中不可忽视的一个方面就是肺必须随呼吸移动，加之胸部肺外科的专科技术性强，目前开展PALB工作的科室各医院不一（有胸外科、肺内科、放射科、放疗科、B超室、CT室等），又都做得不多难以熟能生巧。他们对胸内肺脏解剖、生理、病理等方面熟悉程度不一，对PALB所致胸腔内并发症的认知程度和处理经验也各有异，结果导致开展PALB这一专项技术在一定程度上的心理把握障碍，甚至将并发症过于看重而产生恐惧抵触心理。其实应该说，只要定位准确，辅以配套的特制穿刺针具，肺癌PALB快速细胞病理学诊断完全是科学和安全可行的。当然近阶段如果注意到先予相对集中由胸外科或肺内科医师操作，其心理把握和理智开展可能会更有优势一些。
第三，准确定位问题：紧接着前面两个问题，其最重要最值得关注的应该是如何提高PALB的快速安全成功率，而成功开展PALB的关键就在于肺小病灶的准确定位。目前临床常用定位方法有胸片、CT、MRI及B超等，其缺陷是多为单平面检测定位，即便CT、MRI可以重建数秒钟时差的三维图像，但是完成定位以后必须将患者移出CT、MRI的圆孔检查区，医生方可操作穿刺活检诊断。1999年由人民卫生出版社出版国家卫生部全国肿瘤防治研究办公室李连弟主编的“中国常见恶性肿瘤筛查方案”[17]中，推荐采用叶玉坤等研制开发的“肺癌早期诊断立体定位仪”能明显提高定位穿刺的准确率和安全性[18]，特别适用于1cm左右肺小病灶的快速准确三维立体定位穿刺诊断。经10多年临床应用千余例次一次成功率90%以上，熟练者可在一个呼吸周期内进行，整个操作半小时左右即可完成。无需或很少需要重复穿刺，因此肺随呼吸移动所至的并发症也必然减少减轻。无论是中心型还是周围型肺部小病灶均可顺心的实行安全、快速、准确三维立体定位穿刺诊断。目前产品正在进行市场前的准备和配套完善工作。已经完成专门配套特制的“肺癌早期诊断一次性无菌穿刺针具”的设计研制和预生产（已授权为国家实用新型专利）。将为PALB快速、安全定位穿刺诊断肺癌提供更好的必要条件。
第四，科技进步及学术氛围的理性思考：面对肺癌早期病理诊断的难题，科技进步总是解决难题的推动力。PALB历经一百多年的起落史实完全证明了这一点。直到1966年Dehlgren等首次改用细针抽吸活检（fine needle aspiration）替代粗大切割针，大大减少穿刺诊断的并发症提高了安全性，使PALB的推广应用得以重大的推进。我们有理由相信，随着PALB这一技术的相关要素不断改进和完善，诸如更加完善的同步实时三维立体X线定位系统、特制配套一次性无菌穿刺针具、不断提高的肺癌细胞病理学诊断水平以及熟练的操作技巧等等，都将为PALB的广泛推广应用创造更好的条件。
关于“穿刺针道瘤细胞种植”一说，这也是人们一直争议和担忧的敏感问题。对此确实需要一个客观理性思考的学术氛围，其一是：理论上不能说没有这种可能；其二是：实际上发生穿刺针道瘤细胞种植的可能性极小。据文献统计发生率约1/10,000，Todd[19]报告2144例无一例发生针道瘤细胞种植，Sinner等报告2776例仅发生1例，晚近吴屋朝辛等收集世界文献仅见11例报告。Lauby的动物实验和临床研究指出：“这种危险是理论想象超过现实实际”（“The dangers are more imagined than real”）；其三是：这种穿刺针道瘤细胞种植的危险是可以想办法预防的。叶玉坤等的经验[18]即10多年来千余例次无一例发生穿刺针道种植，他们的做法是特别强调穿刺时负压抽吸取检标本后不在病灶外减压，拔出穿刺针时保持一定的负压，这对预防针道瘤细胞种植至关重要。更值得理性思考的是，不要因为理论上的可能或者单个针道种植案例的经历就“因噎废食”，或者淡看甚至拒绝PALB这项实用性很强的肺癌病理学诊断技术；另外大家都知道，目前临床上肝穿刺、肾穿刺、乳房包块及甲状腺肿块的诊断性穿刺正无可非议地被广泛应用，更有外科临床上的淋巴结穿刺手术活检诊断以及开胸开腹肿瘤手术切除或诊断活检，其所致瘤细胞种植转移的危险性远比PALB细针穿刺要大得多，但是不但没有人反对实施，相反一致公认堂堂正正列为日常诊疗工作。因此，不应因理论上的“针道瘤细胞种植可能”之说而过于苛求PALB这项肺癌早期病理学诊断技术，更不应该因此影响PALB工作的正常开展。
